分子膠水是一類可以誘導或穩定蛋白質之間的相互作用小分子化合物。分子膠水可對信號轉導及轉錄、染色質調節、蛋白質折疊及降解等過程進行精確的時間控制,分子膠水可同時結合多個蛋白,拉近不同蛋白空間距離的同時,誘導蛋白發生相互作用,進而調節蛋白的功能。分子膠水分子量很小,理化性質便于優化,具有成藥性好特點,其具有良好的臨床研究前景。
近年來,隨著藥物化學、蛋白質組學等的發展,藥物誘導的蛋白質降解成為藥物研發的重點方向之一。目前來看,借助泛素連接酶的降解靶標蛋白方法主要包括分子膠水和蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)兩種,其中PROTAC是通過募集靶蛋白和E3泛素連接酶,來引起靶蛋白的泛素化修飾,進而導致其被蛋白酶體系統降解。廣義上說,分子膠水包括PROTAC。
根據新思界產業研究中心發布的《
2021-2025年分子膠水行業市場深度調研及投資前景預測分析報告》顯示,相比于PROTAC,分子膠水具有分子結構簡單、分子量小、成藥性好、靶點選擇范圍廣的優勢,但由于設計難度大,目前還未出現合適的分子膠水開發策略,迄今為止,所發現的分子膠水降解劑也屈指可數。分子膠水多為偶然發展,由于發現過程具有很大的偶然性,分子膠水化合物開發受到極大限制。
目前已知的分子膠水及分子膠水降解劑包括有沙利度胺類Thalidomide、芳基磺胺類Aryl sulfonamide以及新發現的泛抑制劑CR8等。分子膠水可通過形成三元復合物促進兩種蛋白質的二聚化或共定位,產生多種生物學和藥理學功能,是新興的多特異性藥物開發策略之一,受市場前景吸引,全球多家制藥企業正積極布局分子膠水市場。
目前已進入臨床I期研究的分子膠水包括諾華的DKY709(靶向IKZF2的蛋白降解劑,用于開發治療實體瘤)、百時美施貴寶的CC-90009(用于開發治療急性髓性白血病、CC-92480(用于開發治療多發性骨髓瘤)、CC-99282(用于開發治療淋巴瘤),此外C4 Therapeutics的CFT7455有望于2021年進入臨床I期,用于治療多發性骨髓瘤和淋巴瘤。
新思界
行業分析人士表示,分子膠水可調節蛋白功能,具有廣闊的臨床應用前景,但由于設計難度大,分子膠水多為偶然發現,可作為分子膠水的小分子化合物種類較少,極大地限制了分子膠水研究與開發。分子膠水是新興的多特異性藥物開發策略之一,隨著臨床研究不斷深入,未來分子膠水市場發展前景可期。